Síndrome dos Ovários Policísticos SOP – Fisiologia, tratamento, terapia nutricional, suplementação…

Última Atualização: 23/04/2021

Diagnóstico:

ASRM/ESHRE – 2018:

Oligo ou anovulação (1)

  • 1 ano após menarca: >90dias para o ciclo
  • 1-3 anos após menarca: <21 dia ou >45 dias
  • 3 anos após menarca: <21  ou >35 dias ou <8 ciclos por ano

Hiperandrogenismo (1)

  •  Aumento da testosterona livre
  • Aumento do FAI (índice andrógenos livres)
  • Testosterona biodisponivel
  • Clinica do paciente: acne, alopecia, hirsutismo (Criterio de Ferriman-Gallwey – mFG)

PCOM (1)

  • 20 ou mais folículos c/ diâmetro médio de 2-9 mm e/ou volume ovariano total maior ou igual 10 cm³ (avaliado por ultrassom)

Alterações bioquímicas:

  • SHBG – Diminuído
  • FSH: Normal ou reduzido
  • LH: Aumentado
  • Testosterona livre –  Aumentada
  • Testosterona total – Aumentada
  • AMH – Aumentado
  • ACTH – Aumentado
  • Cortisol – Aumentado
  • DHEA-S – Aumentado
  • Androstenediona –  Aumentado
  • 17hidroxiprogesterona – Diminuído
  • T3 Livre –
  • T4 Livre –
  • TSH –
  • HDL – Diminuído
  • LDL – Elevado
  • Triglicerídeos – Aumentado
  • Colesterol total – Aumentado
  • HgBA1c – Aumentada
  • Glicemia de jejum – Aumentada
  • Insulina de jejum – Aumentada
  • HOMA-IR – Aumentado
  • B12 – Se utilizar a metformina de forma crônica. Tende a estar diminuída.
  • Vit D – Tende a estar diminuída.

Objetivo do tratamento:

Controlar o hiperandrogenismo

Tratamento médico:

O tratamento deve ser orientado de acordo com os sintomas apresentados e adaptado ao longo do tempo de acordo com as mudanças nas circunstâncias. (2)

As terapias devem principalmente focar no controle do hiperandrogenismo e nas consequências da disfunção ovariana, alem das outras desordens metabólicas. (2)

Não existe uma droga aprovada especificamente para a SOP. (2)

Para aquelas mulheres que  buscam engravidar o recomendado e a interrupção do tratamento. (2)

Em mulheres obesas, a cirurgia bariátrica pode ser uma opção. (2)

Distúrbios como a dislipidemia e a hipertensão devem ser tratados de acordo com seus devidos “protocolos” e o mais rápido possível, evitando uma exposição maior aos riscos cardiovasculares. (2)

Farmacologia:

  • metformina é prescrita para ajudar na resistência a insulina. (2)
  • Citrato de clomifeno (induzir a ovulação)
  • Espironolactona (antiandrógeno)
  • Contraceptivos orais (tratar irregularidade menstrual e o hirsutismo) (2)

Metformina: medicamento hipoglicemiante.

Dose: 500mg – 2g/dia depender da tolerância.

  • Melhora da sensibilidade insulínica
  • Aumenta a tolerância a glicose
  • Regulação do ciclo menstrual
  • Melhora da ovulação
  • Estimula a Perda de peso
  • Efeitos colaterais:
    • Gastrointestinais: Náuseas; Vômitos; Diarreia; Desconforto abdominal; Perda de apetite
    • Acidose Lática (Incomum, mas pode acontecer em pacientes com distúrbio renal)
    • Hepatotoxicidade
    • Pancreatite aguda.(dose alta ou Insuficiência renal)
    • Deficiência B12: Devido ao uso crônico longo prazo. Interessante a suplementação.
    • Alteração da coagulação
    • Hipoglicemia

Anticoncepcional:

  • Na SOP o uso de anticoncepcional é dedicado para o coltrole de hirsutismo e acne, tendo como foco o uso de acetato de ciproterona, clormadinona, DNG, e drospirenona (progestinas) e etilnilestradiol.
    • Gera a diminuição de Esteroidogênese adrenal, da testosterona livre, e da ativação da 5α-redutase; alem de bloquear receptores androgênicos e aumentar os níveis de SHBG.
    • Efeitos colaterais:
      • Tromboembolismo venoso:
      •  Risco aumentado de AVC  e infarto principalmente em fumantes.
      • Dores de cabeça
      • Humor: progestina esta associada a irritabilidade, fadiga e depressão.
      • Alterações no metabolismo lipídico, com aumento no LDL, e diminuição do HDL
      • Aumento de peso devido a retenção hídrica
      • Gengivites: os esteroides alteram a microbiota da boca, aumentando a permeabilidade da mucosa oral, gerando uma maior irritação.

Terapia nutricional:

Resumo:

  • TMB 30% reduzida (3)
  • Trazer maior saciedade (4)
  • Mudanças no estilo de vida (2)
  • Controle do peso
  • Ajuste de macronutrientes – Redução no CHO. (resistência a insulina)
  • Dieta com carboidratos complexos
  • Rica em fibras
  • Refeições mais frequentes e menores
  • Ajuste no ciclo circadiano
  • Ajustar micronutrientes: Magnésio; Vit. E; Selenio

Suplementação nutricional:

  • Omega-3 (5)
  • Picolinato de cromo – 200-1000mcg/dia
  • Vit. D3 – Colecalciferol – 800-1200UI/dia
  • Probióticos
  • Vit. D 50.000UI/15 dias (3000UI/dia) + Probióticos por 12 semanas. (6)
  • Magnésio – 250mg de oxido de mg + 400 UI Vit. E – Baixo efeito.
  • CQ10
  • Berberina: 300-500mg/dia
  • Sup. selênio
  • Mio-Inositol –  Um estudo usou 4g+400mg ácido fólico – Caro

Probióticos:

  • Formulação 1:  (7)
    • Usar por pelo menos 12 semanas  – Diminuir marcadores da SOP
    • L. Acidophilus 2×109 UFC
    • B. Bifidum 2×109 UFC
    • L. Casei 2×109 UFC
    • QSP: (Celulose microcristalina + goma acácia) em capsula vegetal.
    • Manipular 30 doses.
  • Formulação 2: (6)
    • 2×10^9 L. Acidophilus
    • 2×10^9 B. Bifidum
    • 2×10^9 L. Reuteri
    • 2×10^9 L. fermentum
    • QSP: (Celulose microcristalina + goma acácia) em capsula vegetal.
    • Manipular 30 doses.

Orientações nutricionais:

Restrição calórica:

A intervenção  no estilo de vida deve ser recomendado para todos os pacientes visando prevenir os efeitos prejudiciais da adiposidade visceral. (2)

A diminuição da produção de leptina junto com a perda de peso pode ajudar a normalizar a função reprodutiva.(8)

Pequenos períodos de restrição calórica podem ser benéficos na diminuição dos níveis de hormônios androgênicos, e em alguns pacientes foi capaz de restaurar a frequência normal de pulsos do LH, restaurando a menstruação a normalidade. (8)

Níveis aumentados de grelina pode fazer parte do estado anormal do balanço energético, que geralmente é restaurado com a perda de peso e a restrição calórica. (8)

Ciclo circadiano e Crono Nutrição:

Pessoas que seguiam o “ciclo” obtiveram melhora significativa no metabolismo da glicose! (calorias pela manhã). Houve diminuição média de 35-50% dos andrógenos. E um aumento do SHBG de 110%. Houve um aumento na ovulação!

Macronutrientes:

Dieta mais baixa em CHO.  A redução das quantidades de CHO podem ser mais interessantes do que a redução calórica em si.

A dieta cetogênica pode ser uma boa opção de tratamento. Gerou melhora nos parâmetros bioquímicos, diminuição do LH, aumento do SHBG e estradiol.

Magnésio:

É um  importante fator antiinflamatorio por bloquear o NF-KB (fator inflamatório).

Além disso,foi visto que mulheres com SOP apresentam menores quantidades de magnésio que atua diretamente nas vias glicídicas dessas pacientes. (9)

Vitamina e:

A vit. E e seus metabolitos são importante antioxidante, pois suprimem o NF-KB, STAT e STAT3.

Vitamina d:

A suplementação de Vit. D gera um provável aumento na produção de progesterona. A possível correção da deficiência geraria um aumento do SHBG, diminuindo a ação androgênica, além de melhorar a resistência à insulina em indivíduos obesos, e possui também efeito anti-inflamatório pela inibição do NF-KB

Além disso, foi visto que a suplementação de vitamina D junto a utilização de probióticos pode gerar um efeito sinérgico em desordens metabólicas especialmente em pacientes com deficiência de vitamina D. (6) Sendo capaz de melhorar parâmetros relacionados à saúde mental, inflamação e estresse oxidativo. (6)

Foi visto um efeito sinérgico aos probióticos, garantindo a integridade do epitélio intestinal, estimulando a célula Treg Gerando o estímulo da interleucina 22 (IL-22). (Murilo Pereira)

Células linfoide inatas – ILC3 tem a capacidade de estimular a síntese de interleucina 22, que regula a expressão de peptídeo YY (pYY) que tem efeito anorexígeno, combatendo a característica clássica de quem tem SOP , “desejos descontroles alimentares”. ( Murilo pereira)

E já se sabe também que a vitamina D contribui para diversos processos cerebrais como a, Neuroproteção, neuromodulação e no próprio desenvolvimento do cérebro, sugerindo que desordens mentais podem esta correlacionada com a deficiência de Vit. D. (6)

Ômega-3:

A utilização de Omega-3 foi capaz de melhorar a resistência a insulina (melhorando o índice HOMA-IR e aumentando os níveis de adiponectina), colesterol total, triglicéres e o LDL-C.  (5)

O Omega-3 melhoram a sensibilidade a insulina pela produção e secreção de  adipocinas anti-inflamatórias (como a adiponectina) reduzindo a inflamação e as citocinas pro-inflamatórias. (5)

Probióticos / prebióticos:

Um estudo concluiu que prebióticos, probióticos e simbióticos em mulheres com SOP são capazes de melhorar marcadores bioquímicos afetando-as beneficialmente. (10)

Meta-análises mostraram que o uso de probióticos múltiplas cepas é capaz de minimizar marcadores bioquímicos relacionados a SOP. Melhora do HOMA-ir, SHBG, equilíbrio da resistência a insulina. (Murilo Pereira)

Quanto menor a diversidade da microbiota, maior a expressão fenotípica da SOP. A diversidade alimentar entra e os prebióticos. Quanto menor o processamento melhor. (Murilo Pereira)

Tem sido sugerido que a biossíntese da microflora, e a regulação de neurotransmissores, incluindo GABA e serotonina são os prováveis mecanismos pelos quais as bactérias conseguem afetar o estado mental. (6)

Picolinato de cromo:

200µg de picolinato de cromo/dia houve melhora na insulina, homa-ir e homa-beta. Diminuição de colesterol. O cromo melhora a sensibilidade do receptor de insulina IRS1 através da apocromodulina.

Berberina:

Proveniente de uma erva chinesa, ela apresentou efeitos comparáveis com metformina.

Foi visto que não houve diferença entre berberina 300mg e metformina 500mg  (11)

Berberina ou felodendron (extrato padronizado em berberina) – gera uma homeostase intestinal, com efeitos tão bons quanto a metformina (Murilo Pereira)

Prescrição:

  • Berberina hcl – se for MÉDICO
  • Felodendron – 250-500mg/1x ao dia (extrato padronizado)
  • Por até 30 dias
  • Fazer wash out –  tomar dia sim dia não.

Dose máxima de 500mg/dia;

Mio-inositol:

Isomero do inositol, estimula a insulina e melhora sua sinalização e estimula hormônios da tireoide e folículos.  Aumento da entrada da glicose, de estoque como glicogênio e aumento na utilização

Efeitos comparáveis com a metformina, porem  a  metformina apresenta diversos efeitos colaterais, e é off-label para SOP. Já o inositol tem um alto custo.

Outros tratamentos:

Fisiopatologia:

Distúrbio endócrino multigênico caracterizado pelo Hiperandrogenismo (aumento de hormônios androgênicos, que possuem características masculinizantes),  que gera o hirsutismo (crescimento de pelos em locais inadequados), disfunções ovariana e alterações morfológicas no ovário.

Cerca de  65-75% apresentam hirsutismo e 15-25% apresentam acne.

A doença é caracterizada por três “fatores” principais:

  • Hiperandrogenismo: Ocorre um aumento dos hormônios androgênicos. (acomete 90%)
    • Hirsutismo (acomete 92%)
    • Acne : pelo DHT e IGF1  (acomete 70%)
    • Alopecia (queda capilar) (acomete 70%)
    • Seborreia (inflamação do folículo piloso, excesso de oleosidade) (acomete 70%)
  • Ovários policísticos
    • Disfunção menstrual
    • Infertilidade (75%)
    • Hiperplasia endometrial
  • Oligo ou amenorreia: Alteração ou ausência de um ciclo menstrual.
    • Síndrome da hiperestimulação ovariana
  • Manifestando também, o sobrepeso (70%), obesidade (30-40%), um quadro de resistência à insulina (70%) entre outros.

A SOP só se manifesta na vida adulta, pois é necessário que haja a maturação do eixo hipotálamo pitúaria adrenal – HPA, de modo que não existe SOP antes dessa maturação.

Ela é uma disfunção multigênica e neuroendócrina no qual ocorre o aumento na liberação pulsátil de GnRH, hormônio estimulador de diversos eixos hipotálamo hipófise.

Na SOP aumenta-se a frequência no pulso de GnRH, estimulando uma maior produção de LH pela hipófise e dessa forma reduzindo o FSH.  (8)

O LH estimula o aumento de andrógenos nas células da teca, e gera um feedback negativo que reduz  tanto a produção de  estradiol quanto a de progesterona. A progesterona é produzida na célula na célula da teca, sendo a principal responsável pelo feedback negativo  no GnRH,  que seria o possível mecanismo de controle.

Junto a isso, a diminuição dos níveis de FSH, gera uma baixa estimulação na produção de estradiol, contribuindo ainda mais para sua queda.

Outro mecanismo que também contribui para o quadro é que tanto a diminuição do FSH, quanto a presença do hormônio antimulleriano – AMH reduzem a expressão da enzima aromatase, enzima responsável por converter hormônios andrógenos em estrógenos, contribuindo para o aumento androgênico.

O aumento dos hormônios androgênicos ocorre também o aumento do desenvolvimento dos folículos, caracterizando os ovários policísticos.

Inclusive, níveis aumentados de hormônios androgênicos podem ser resultado da resposta inflamatória das células ovarianas às espécies reativas de oxigênio. (6)

A mulher com SOP tende a acumular gordura de forma semelhante ao homem devido a queda dos hormônios estrógenos, que representa um problema, pois a gordura visceral apresenta uma característica pró-inflamatória.

Esse aumento da inflamação gera uma menor captação de glicose mediada por insulina, alem de uma diminuição nos níveis de adipocinas anti-inflamatórias, como a adiponectina.  Isso faz com que haja uma falha no processo de inibição da lipólise, que continua quebrando as células de gordura gerando ácidos graxos livres e glicerol, gerando um aumento na resistência periférica a insulina (agl) e devido ao glicerol, um aumento no processo de gliconeogenese.

A inflamação também gera uma diminuição na expressão de microRNAs responsáveis pela produção do GLUT4. Com essa diminuição, acontece um acúmulo de glicose no sangue, que consequentemente aumenta os níveis de insulina.

A hiperinsulinemia vai induzir o fígado a aumentar o triacilglicerol e o colesterol, alem de diminuir algumas proteínas transportadoras, a SHBG  e IGFBP1, com isso gera um aumento da testosterona e IGF-1. O IGF-1 aumenta a 5alfa redutase, que converte testosterona em DHT, aumentando a concentração de andrógenos.

Além disso, a insulina aumenta a pulsatilidade do GnRH  aumentando o androgenismo,  reduzindo também proteínas  transportadoras de hormônios sexuais, deixando ainda mais hormônios andrógenos livres.  (pós)

A hiperinsulinemia leva a um cenário que aumenta a carga androgênica do paciente.

A prevalência de SOP demonstrou uma dependência com o IMC, assim como a resistência a insulina (também tem uma dependência com o IMC).

Ciclos anovulaorios podem levar a sangramentos disfuncionais  com consequente diminuição da fertilidade. (12)

A diminuição do peso e da gordura visceral melhora diversos fatores nas mulheres com SOP. (8,12)

A terapia de contraceptivos orais (estrógeno-progestina) é o tratamento predominante para hirsutimo (crescimento anormal de pelos na mulher) e acne. (12) O estrógeno suprime  o Hormônio luteinizante – LH suprimindo a produção ovariana de hormônios andrógenos. (12)

A síndrome do ovário policístico é definida pela combinação de sinais e sintomas do excesso de andrógenos e a disfunção ovariana na falta de outros diagnósticos. (2)

As alterações vistas no ovário são causadas pela acumulação de folículos ovarianos em diferentes estágios de maturação e/ou atresia. (2)

Pacientes com uma hiperinsulinemia tendem a ter uma maior prevalência da SOP. (2)

Diversas evidências sugerem que o excesso de hormônios andrógenos são o principal mecanismo na oligo-ovulação e nas manifestações cutâneas, facilitando a resistência a insulina e disfunções metabólicas, favorecendo o ganho de gordura visceral. (2)

Foi criada a hipótese de que a SOP resulta de um ciclo vicioso de excesso de hormônios andrógenos favorecendo o ganho de gordura abdominal, induzindo a resistência a insulina e uma hiperinsulinemia compensatória, que consequentemente facilita a secreção de andrógenos pelos ovários e pelas glândulas adrenais. (2)

Distúrbios de humor são prevalentes em mulheres com SOP, principalmente depressão. (2)

Caracterizada por problemas reprodutivos, como amenorreia, irregularidade menstrual, anovulação, aumento dos ovários com cistos, infertilidade… Incluindo ainda sintomas como  acne, hirsutismo (distribuição anormal de pelos), alopecia, obesidade e apneia do sono.

O hipotireoidismo apesar de não frequentemente apresentar alterações laboratoriais é comum, sendo necessário a observação de sintomas clínicos.

 A resistência a insulina afeta não só a hiperandrogenia como também a ovulação, agindo na glândula pituaria e nos ovários, interrompendo o desenvolvimento folicular e  aumentando a produção de andrógenos.

Alterações na flexibilidade metabólica, sinalização do músculo esquelético,  no armazenamento de gordura, na termogênese do tecido adiposo marrom, e no aumento do apetite são implicados a desrregulações de hormônios do intestino com a CKK e a grelina.

Diversos fatores psicológicos agem de forma a aumentar o consumo de doces e fast foods.

A insulina  também contribui para o aumento de hormônios andrógenos pela respost ao LH. (8)

A insulina inibe a produção hepática de SHBG (sex hormone binding globulin)  contribuindo para uma maior concentração sérica de andrógenos livres. (8)

Mulheres com SOP apresentam maior prevalência de Síndrome metabólica.

SOP e intestino:

Disbiose -> leaky gut -> Endotoxemia pelo LPS -> inflamação -> podem dar início a resistência a insulina – > complementando / ativando a cascata do ovário policístico. (Murilo Pereira)

Foi sugerido que a disbiose intestinal pode ser suficiente para desenvolver sintomas parecidos à SOP, de modo que a modulação intestinal pode ser um alvo terapêutico na SOP. (13)

Estudo mostrou que a microbiota intestinal pode ser um fator patogênico para a SOP.(10)

SOP e Sobrepeso / Obesidade:

Mulheres obesas apresentam maiores repercussões negativas da SOP, + hisutiismo, testo livr, anormalidade menstruais e – SHBG (pós)

Mulheres com SOP apresentam uma resistência a catecolaminas nas células do tecido adiposo subcutâneo. (14)

 Mulheres apresentam adipócitos 25% maiores e uma capacidade de sua atividade lipolítica 40% menores. (14)

Exercício aumenta a densidade dos receptores de catecolaminas, podendo potencializar a atividade lipolítica. (pós)

O gasto energético é menor. Há uma redução de 30% na TMB. (3)

Mulheres com SOP também sentem mais fome, pois tem uma secreção diminuída de colecistoquinina – CCK pós prandial (-37%).  (4)

SOP e Capacidade Antioxidante:

Mulheres com SOP tem uma menor capacidade antioxidante. (15)

Referências bibliográficas:

1- Teede H, Misso M, Costello M, Dokras A, Laven J, Moran L, et al. International evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome 2018. National Health and Medical Research Council (NHMRC). 2018. 1–198 p.

2- Escobar-Morreale HF. Polycystic ovary syndrome: Definition, aetiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(5):270–84.

3- Georgopoulos NA, Saltamavros AD, Vervita V, Karkoulias K, Adonakis G, Decavalas G, et al. Basal metabolic rate is decreased in women with polycystic ovary syndrome and biochemical hyperandrogenemia and is associated with insulin resistance. Fertil Steril [Internet]. 2009;92(1):250–5. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.04.067

4- Hirschberg AL, Naessén S, Stridsberg M, Bystrom B, Holte J. Impaired cholecystokinin secretion and disturbed appetite regulation in women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2004;19(2):79–87.

5- Yang K, Zeng L, Bao T, Ge J. Effectiveness of Omega-3 fatty acid for polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16(1):1–13.

6- Ostadmohammadi V, Jamilian M, Bahmani F, Asemi Z. Vitamin D and probiotic co-supplementation affects mental health, hormonal, inflammatory and oxidative stress parameters in women with polycystic ovary syndrome. J Ovarian Res. 2019;12(1):1–8.

7- Ahmadi S, Jamilian M, Karamali M, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Taghizadeh M, et al. Probiotic supplementation and the effects on weight loss, glycaemia and lipid profiles in women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hum Fertil [Internet]. 2017;20(4):254–61. Available from: http://dx.doi.org/10.1080/14647273.2017.1283446

8- Farshchi H, Rane A, Love A, Kennedy RL. Diet and nutrition in polycystic ovary syndrome (PCOS): Pointers for nutritional management. J Obstet Gynaecol (Lahore). 2007;27(8):762–73.

9- Chakraborty P, Ghosh S, Goswami SK, Kabir SN, Chakravarty B, Jana K. Altered trace mineral milieu might play an aetiological role in the pathogenesis of polycystic ovary syndrome. Biol Trace Elem Res. 2013;152(1):9–15.

10- Yurtdaş G, Akdevelioğlu Y. A New Approach to Polycystic Ovary Syndrome: The Gut Microbiota. J Am Coll Nutr [Internet]. 2020;39(4):371–82. Available from: https://doi.org/10.1080/07315724.2019.1657515

11- Zhang X, Zhao Y, Xu J, Xue Z, Zhang M, Pang X, et al. Modulation of gut microbiota by berberine and metformin during the treatment of high-fat diet-induced obesity in rats. Sci Rep [Internet]. 2015;5(September):1–10. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/srep14405

12- Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med [Internet]. 2005 Mar 24;352(12):1223–36. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15788499

13- Rizk MG, Thackray VG. Intersection of polycystic ovary syndrome and the gut microbiome. J Endocr Soc. 2021;5(2):1–16.

14- Faulds G, Rydén M, Ek I, Wahrenberg H, Arner P. Mechanisms behind lipolytic catecholamine resistance of subcutaneous fat cells in the polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(5):2269–73.

15- Fenkci V, Fenkci S, Yilmazer M, Serteser M. Decreased total antioxidant status and increased oxidative stress in women with polycystic ovary syndrome may contribute to the risk of cardiovascular disease. Fertil Steril. 2003;80(1):123–7.