Doença celíaca – DC

Resumo Terapia Nutricional:

Resumo:

  • Retirada de todo e qualquer contato com o glúten. (2)
  • Observar a absorção de ferro, acido fólico, B12 e cálcio. (2)
  • Avaliar tolerância a lactose. (2)
  • Incluir alimentos a base de sorgo, quinoa e amaranto (2)
  • Incluir fontes de vit. C e E (2)
  • Incentivar o consumo de aveia (2)

Suplementação Nutricional:

  • Ferro (Se houver deficiência) (2)
  • Ômega-3 (2)
  • Vit. C (2)

Probióticos:

  • Bifidobacterium (2)
  • Firmicutes (2)

Orientações Nutricionais:


Alterações Bioquímicas:

É recomendado que os celíacos, tanto no diagnostico quanto na avaliação anual, sejam rigorosamente testados para deficiências nutricionais, mesmo que estas sejam mais frequentem em pacientes recém-diagnosticados. (5)

Os status nutricionais dos individuos relativo a ferro, acido fólico, cálcio, zinco, vitamina D, B12 e B6 e ácidos graxos essenciais são os mais afetados pela doença. (5)

  • Ig A (2)
  • Ig G Anti-tTG (2)
  • IgA (IgG) antiendomisio (Anti-EMA) (2)
  • Anticorpos antipeptídeos de gliadina desamidados (2)
  • Ferro (2)
  • Ácido fólico (2)
  • B12 (2)
  • B6 (2)
  • Cálcio (2)
  • Zinco (2)
  • Vit. D (2)

Diagnostico:

Indicação:

A realização de exames é recomendada àqueles que apresentam sintomas gastro ou extraintestinais e/ou alterações bioquímicas compatíveis com má absorção – especialmente quando há algum membro na família com o diagnostico confirmado – ou ainda aos individuos assintomáticos com parentes de primeiro grau acometidos com a doença. (5)

Também é recomendado a pesquisa de DC em individuos que apresentem altas concentrações de AST/ALT cuja etiologia é desconhecida e em individuos com DM1 sintomáticas ou com alterações laboratoriais/clinicas sugestivas de DC. (5)

Recomenda-se realizar os testes diagnósticos enquanto o individuo esteja consumindo o glúten, vez que a exclusão pode reduzir significativamente a precisão dos resultados. (5)

Pesquisa:

Os métodos atualmente aceitos e recomendados para o rastreio e confirmação de diagnostico incluem:

  • Medição de anticorpos contra gliadina, tTG2 e EMA. (2,5)
    • Acredita-se que os anticorpos IgA-anti-EMA são tem uma especificidade aproximada de 100% para a doença celíaca. (5)
  • Genotipagem de moléculas HLA-DQ2 / HLA-DQ8 (2)
  • Biopsia da mucosa do intestino delgado, com alterações histológicas, nomeadamente atrofia vilositária, hiperplasia das criptas e inflamação intestinal profunda. (Após rastreio sorológico e genético) – Considerado o padrão ouro de diagnostico. (2,5)
  • A ESPGHAN (European society for paediatric gastroenterology hepatology and nutrition) propõem um algoritmo diferenciado para o diagnostico nas populações pediátricas, na qual a biopsia poderá ser dispensada. (2)

Tratamento:

O único tratamento reconhecido para a doença celíaca é o seguimento de uma dieta restrita, livre de glúten pelo resto da vida, cuja aderência resulta na melhora dos sintomas e das complicações associadas. (2)

Terapia Nutricional:

Retirada do glúten:

Atualmente a dieta livre de glúten representa o único tratamento para pacientes celíacos. (5)

A remoção total do glúten da alimentação durante cerca de um ano é capaz de reverter o perfil imunoinflamatório da mucosa do intestino delgado, bem como melhorar, na maioria dos casos, o padrão de marcadores imunológicos e os sintomas gastrointestinais associados a doença. (2)

Mas vale ressaltar que a dieta livre de glúten deve ser mantida pelo resto da vida. (5)

Deficiência de ferro:

(+Sobre o ferro)

O ferro é absorvido primariamente na região proximal do intestino delgado, principalmente no duodeno e no segmento inicial do jejuno. local mais gravemente afetado na doença celíaca. (2)

OBS: A suplementação oral de ferro tende a não resolver.

O ferro é captado pela célula epitelial da mucosa duodenal na forma ferrosa através do transportador bivalente de metais (DMT1) presente na borda em escova ou na membrana apical. (2) A eficiência da absorção é proporcional ao nível de expressão do DMT1, que curiosamente é aumentada na doença celíaca, talvez como mecanismo para compensar a atrofia das vilosidades intestinais. (2)

Porém, o processo inflamatório observado na mucosa constitui como principal constituinte para a deficiência em ferro. Vez que o processo inflamatório estimula os macrófagos a liberarem uma cascata de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-10, IFN-gama). (2)

Entre estas, a IL-6 é a principal indutora da expressão de hepcidina. A expressão aumentada de hepcidina inibe a liberação de ferro pelos macrófagos, bem como sua absorção intestinal em razão de sua influencia sobre a ferroportina, que regula a saída de ferro do enterócito. (2)

Dito isso, foi visto que após a retirada do glúten, as reservas de ferro normalmente são restauradas, o que ocorre entre seis e doze meses após a intervenção alimentar, podendo persistir por até dois anos. (2)

Deficiência de B12, B9, B6:

(+Sobre a Vit. B12) (+Sobre a B9) (+Sobre a B6)

As deficiências em folato e vitamina B12 variam entre os diferentes grupos populacionais e podem atingir cerca de 42% dos casos. (2) Já a deficiência da Vit. B6, apesar de menos prevalente (14,5%), não deve ser descartada. (2)

É necessário um cuidado maior, pois o comprometimento da capacidade absortiva dessas vitaminas fazem com que pacientes não tratados sejam mais suscetíveis às alterações no metabolismo da homocisteína. Tais alterações incluem tanto consequências a níveis cardiovasculares, quanto o desenvolvimento de anemia macrocítica e sintomas neuropsiquiátricos. (2)

Deficiência de Vit. D:

(+Sobre a vitamina D)

Vários fatores refletem a prevalência importante e elevada de deficiência em vitamina D, entre eles, a habilidade de absorção reduzida devido a capacidade intestinal comprometida, e/ou devido a baixa exposição dos indivíduos a luz solar. (2)

E a associação entre a disponibilidade da vitamina D e a prevalência de doenças mediadas pelo sistema imune é bem estabelecida, incluindo na doença celíaca, visto que as células T expressam receptores de vitamina D (VDR) podendo exercer múltiplos efeitos imunomodulatórios. (2)

Intolerância a Lactose:

(+Sobre a intolerância)

O paciente celíaco pode manifestar a intolerância à lactose tanto devido a uma predisposição genética, como pode também ser secundaria a uma lesão vilositária intestinal jejunal, já que a lactase, principal enzima envolvida na regulação da absorção da lactose é expressa na membrana apical dos enterócitos. (2)

O que implica na retirada do leite e derivados temporariamente ou permanentemente em alguns casos. (2)

Zinco, magnésio, cobre:

(+Sobre o zinco) (+Sobre o Magnésio) (+Sobre o cobre)

Os micronutrientes zinco, magnésio e cobre não devem ser esquecidos na DC visto que em geral, alimentos isentos de glúten apresentam uma menor biodisponibilidades desses nutrientes. (2)

Por isso, se é recomendado que sejam priorizados alimentos como quinoa, sorgo e amaranto, que são seguros e ricos em folato, vitaminas e minerais. (2)

Vit. C e E:

(+Sobre a vitamina C) (+Sobre a vitamina E)

As vitaminas C e E são capazes de modular respostas imunes por meio de vários mecanismos, como pela modulação da função leucocitária e da proliferação de linfócitos. (2)

Elas também exercem atividade antioxidante, e assim, modulam o processo inflamatório mediado pela diminuição da ativação da via NF-kB. (2)

Sugere-se que a suplementação de vitamina C pode ser benéfica para pacientes celíacos e com outras doenças com patologia similar. (2)

Ômega-3:

(+sobre omega-3)

O DHA é um acido graxo insaturado de cadeia longa que neutraliza muitos efeitos pró-inflamatórios do acido araquidônico (AA). (2)

Foi visto que o aumento da captação celular de DHA reduz a incorporação de AA na membrana celular. (2)

Microbiota e Probióticos:

(+Sobre a microbiota)

O uso de probióticos tem sido apoiado na DC em razão da disbiose intestinal em geral associada a doença. (2)

Apesar de escassas, há algumas evidencias sugerindo que pacientes celíacos em fase de tratamento podem se beneficiar com a utilização de bactérias. (2)

Se é postulado que isso aconteça pela melhora da manutenção da barreira intestinal, pela melhor regulação do sistema imune inato, além do aumento da síntese de substancias inibitórias contra agentes patogênicos (peroxido de hidrogênio, bacteriocinas e ácidos graxos), bloqueando locais de adesão, aumentando a competição por nutrientes, aumento a degradação de receptores de toxinas. (2)

Ao que parecem, as bactérias das cepas Firmicutes e Bifidobacterium, parecem ser as mais promissoras, diminuindo as concentrações de TNF-alfa, e diminuindo a persistência dos sintomas gastrointestinais. (2)

Aveia:

(+Sobre a aveia)

A aveia usualmente encontra-se no rol de alimentos a serem excluídos, visto que usualmente ela é contaminada por glúten, seja durante a colheita, no armazenamento ou no transporte. (5)

Existem opiniões clinicas controversas em relação a permissão do consumo de aveia, entretanto, evidências demonstram que o consumo de aveia é seguro e deve ser encorajado, já que ela traz inúmeros benefícios para a saúde de forma global. (2)

Fisiopatologia:

A doença celíaca – DC – pode ser definida como uma enteropatia inflamatória mediada por características autoimunes e ativada com a ingestão de glúten dietético em individuos geneticamente predispostos, podendo ser diagnosticada em qualquer idade. (2,5)

Fatores de risco:

  • Maior conteúdo de glúten nas espécies consumidas
  • Aumento nas infecções por reovírus, aumentando a permeabilidade intestinal (2)
  • Mudanças na pratica da amamentação
  • Suscetibilidade genética (2)

Prevalência:

A doença acomete cerca de 1-3% da população mundial, com maior incidência entre familiares de individuos celíacos e com ascendência europeia. (5)

E apesar dos consideráveis avanços feitos, ainda é notável que muitos celíacos, predominantemente adultos, não sejam diagnosticados e nem tratados. (5) O que caracteriza a atual epidemiologia da DC, conhecida por, iceberg celíaco. (5)

No pico do iceberg encontra-se uma pequena parcela da população celíaca sintomática, ou seja, que apresenta positividade sorológica (elevação dos seus anticorpos no sangue contra a transglutaminase tecidual), que carrega pelo menos um alelo HLA-DQ2/DQ8, e tem atrofia das vilosidades intestinais. (5)

Enquanto que na porção “submersa do iceberg”, esta a maior parte dos celíacos não diagnosticados, podendo ser classificados em assintomáticos, pois ainda que apresentem alterações clássicas da doença não manifestam os sintomas intestinais ou extraintestinais. Ou, podem ser classificados como celíacos subclínicos ou potenciais, que são assintomáticos, sem lesão intestinal típica, mas com positividade sorológica e pelo menos um dos haplótipos HLA-DQ2/DQ8. (5)

Fisiopatologia:

A exposição da mucosa intestinal à fração proteica de glúten, principalmente na forma de 33-mer, desencadeia a ativação desregulada de respostas imunes inata e/ou adaptativa e inflamatória. (2,5)

Os enterócitos acoplados ao tecido linfoide associado ao intestino delgado (GALT) perdem a função de permeabilidade seletiva aos compostos que entram no lúmen intestinal, incluindo a exposição aos antígenos alimentares provenientes do glúten. (2,5)

Embora o glúten seja o gatilho mais bem descrito da DC, a perda de tolerância não ocorre necessariamente no memento de sua introdução na alimentação dos indivíduos geneticamente propícios, mas pode ocorrer em qualquer momento da vida, como consequência a outros estímulos. (2)

E essa perda da tolerância ao glúten é mediada por duas vias principais: a resposta imune inata e a resposta imune adaptativa.

Resposta Imune:

Resposta imune inata:

Os peptídeos de glúten não degradados que se acumulam no lúmen intestinal induzem a produção de interleucina-15 (IL-15) MICA pelos enterócitos, com perda da barreira intestinal por comprometimento funcional das junções celulares e zonulinas, com consequente ativação e proliferação de linfócitos intraepiteliais. (2,5)

Resposta Imune Adaptativa:

Paralelamente à resposta imune inata, ocorre também a perda da tolerancia imune ao gluten, visto que o sistema imune passa a reconhece-lo como um patogeno. (2)

Onde os peptídeos resultantes da digestão parcial do glúten (ex: 33-mer) acumulam-se na lamina própria, ativando a resposta imune adaptativa e culminando na liberação de transglutaminase tecidual 2 (tTG2). (2,5)

Neste processo, a tTG2 introduz resíduos acídicos carregados negativamente na estrutura química destes peptídeos, convertendo-os em aminoácidos glutamina e/ou prolina. Estes peptídeos imunogênicos são capazes de se ligar aos sulcos carregados positivamente das moléculas HLA-DQ2 e/ou DQ8

Estas moléculas HLA, expostas na superfície das células apresentadoras de antígeno, expõe os peptídeos de glúten desaminados às células T-helper CD4+, ativando-as com subsequente resposta imune do tipo T-helper1 e produção de citocinas pró-inflamatórias. (2,5)

As células T alcançam o sangue periférico através do ducto torácico e as respostas mais expressivas incluem os níveis de interferon gama, e IL-21, resultando em citotoxicidade epitelial do intestino, enquanto outro peptídeo, o p31-43 induz a resposta imune inata necessária para iniciar a resposta adaptativa das célula T pela produção de IL-15. (2,5)

Essas citocinas afetam a integridade das células epiteliais e ativam linfócitos intraepiteliais que sinalizam para células natural killers destruírem os enterócitos epiteliais, com redução de seu numero e progressiva atrofia das vilosidades intestinais. (2,5)

Além disso, a IL-21 é critica para respostas de anticorpos induzidos por células Th. As células T podem estimular a produção de anticorpos pelas células B, principalmente de imunoglobulina A (IgA), resposta que é duplamente direcionada, contra o epítopos do glúten, as proteinas do endomisio (EMA) e contra o antígeno tTG-2. (2,5)

Este compreende um dos principais mecanismos que permite que a comunidade cientifica classifique a DC como doença autoimune. (2,5)

Mas ressalta-se entretanto, que a resposta de células T restrita ao complexo de interação entre HLA-DQ2/DQ8 e peptídeos do glúten ocorre somente em individuos celíacos e não em pacientes saudáveis. E embora cerca de 30% da população apresente o gene HLA-DQ2 somente 3% desenvolveram a doença. (5)

Consequências da doença:

A doença celíaca pode variar em gravidade, com alterações significativas nos sintomas. (2)

Tais alterações comprometem não somente os processos de digestão e de absorção dos nutrientes e eletrólitos, mas também o transporte selecionado de macromoléculas entre o ambiente e hospedeiro. (5)

O conjunto de respostas imunológicas inata (intra-epitelial), adaptativa (lamina própria) e inflamatória é então responsável e necessaria para a formação da lesão completa observada na DC, caracterizada por atrofia das vilosidades e hiperplasia das criptas no intestino delgado.

E uma das formas utilizadas para se medir a extensão dos danos gerados pela DC é através da razão entre a altura das vilosidade (Vh) e a profundidade da cripta (Cd), expressa como vh:cd.

Sendo que em casos graves, as vilosidades encolhem completamente com alongamento extenso das criptas, resultando em mucosa plana e medida de Vh:Cd aproximando-se de zero. (2)

Permeabilidade intestinal:

A gliadina pode causar um aumento imediato e transitório da permeabilidade do epitélio intestinal para que consiga atingir a lamina própria. Esse efeito é frequentemente secundário à ligação de fragmentos de gliadina não digeridas ao receptor de quimiocinas CXCR3. (2)

Como consequência, ocorre a liberação da zonulina, um modulador intercelular de junções oclusivas, também conhecidas como tight junctions. (2)

Essas tight junctions em situações fisiológicas normais, criam gradientes para a absorção e o transporte ideal de nutrientes, controlando o equilíbrio entre tolerância e imunidade a antígenos não próprios. (2)

Uma vez que essas “junções” se abrem, devido a passagem paracelular de fragmentos de glúten, graves danos intestinais podem ocorrer. (2)

Além disso, há evidencias de que, durante a fase aguda da DC, o glúten também possa atravessar a barreira intestinal transcelularmente. (2)

Tem-se observado ainda que a gliadina, via dependente de zonulina, induz a expressão de genes pró-inflamatórios em macrófagos, e de secretar citocinas. (2)

Microbiota:

(+Sobre a microbiota)

Até o momento, diferentes estudos já mostraram associação entre a disbiose intestinal, DC e manifestações gastrointestinais da doença. (2)

As alterações da microbiota não são apenas mera consequência do estado inflamatório característico da fase ativa da doença, mas podem desempenhar papel secundário, agravando a patogênese da DC e gerando um circulo vicioso, com contribuição para o inicio da doença. (2)

Além disso, a microbiota intestinal parece influenciar as diferentes manifestações clinicas da DC em adultos. A composição, estrutura e a diversidade diferem dependendo do grau de gravidade da manifestação da doença, especialmente entre sintomas gastrointestinais e extra intestinais, mesmo quando a doença é assintomática. (2)

Foi visto também que o próprio genótipo HLA-DQ parece influenciar seletivamente a colonização e a composição da microbiota intestinal. (2)

Infecções virais:

No que se relaciona com as infecções virais, atualmente reconhece-se que, dependendo do tipo de reovírus, quando a infecção ocorre na presença de um antígeno alimentar (como o glúten), a tolerância a este antígeno é perdida. (2)

O conceito de reovírus como um possível desencadeador da DC é bastante promissora vez que as infecções por esses vírus são, em sua maioria, assintomáticas. O que explica o surgimento da DC mesmo na ausência de uma historia clinica de doença intestinal infecciosa. (2)

Sintomas:

Sintomas clínicos são pode ser divididos entre sintomas gastrointestinais e extraintestinais. (2)

Os sintomas gastrointestinais são mais comuns na população pediátrica, sendo eles: a diarreia crônica, distensão abdominal, a constipação, a perda de peso, as deficiências de vitaminas/minerais, e no longo prazo atrasos no crescimento e baixa estatura em adolescentes. (2,5) Em grande parte porque a doença é limitada ao duodeno  e ao jejuno proximal, resultando na deficiência de ferro, acido fólico e cálcio. (2)

Por outro lado, as manifestações extraintestinais são mais frequentes na população adulta, e normalmente são secundarias a má absorção, como a anemia por deficiência de ferro, a osteoporose resultante da absorção reduzida de cálcio e vit. D, além de edemas (causados pela hipoproteinemia), dermatite herpetiforme, infertilidade, distúrbios neurológicos e psiquiátricos, artrite e fraturas. (2,5)

Tem sido visto também que a DC pode estar associada a outras doenças autoimunes como o diabetes tipo 1, e doenças da tireoide. (2)

A deficiência de Vit. B12 é comum, talvez devido a inflamação crônica.

Na mulher, a anemia pode ser associada incorretamente a perda de sangue pela menstruação.

A baixa massa óssea é normal entre os celíacos, sendo os homens a população de maior risco.

Genética:

O componente genético é determinante na suscetibilidade à doença celíaca. (2) 99,6% dos pacientes celiacos são carreadores de pelo menos um dos haplótipos HLA-DQ2/DQ8 codificados pela classe dos genes Human leukocyte Antigen (HLA) localizados no braço curto do cromossomo 6p21.3 (2,5)

Porém, apesar dos alelos HLA-DQ2 e DQ8 serem frequentes na população celíaca, eles também são comumente encontrados em indivíduos saudáveis, o que demonstra que embora sejam necessários para o desenvolvimento da doença em si, sozinhos eles não são suficientes. (2)

Então se um individuo herdar os haplótipos HLA-DQ2 / -DQ8 que conferem a suscetibilidade a doença, isso não significa que ele desenvolverá a doença. (2)

Osteoporose:

(+Sobre a osteoporose)

Pacientes com distúrbios do intestino delgado, mais especificamente aqueles com enteropatia sensível ao glúten, absorvem mal as vitaminas lipossolúveis e secretam cálcio e magnésio em excesso nos sucos digestivos. (3) Como resultado é comum a esses pacientes a deficiência de vitamina, cálcio e magnésio, sendo frequente a apresentação de osteoporose grave e osteomalacia. (3)

Gestantes:

(+Sobre as gestantes)

Mulheres com doença celíaca correm um alto risco de aborto espontâneo e de parto prematuro. (4)

Dermatite Herpetiforme – DH: (+)

Uma das manifestações extraintestinais comuns da DC é a dermatite Herpetiforme. (5)

Manifestações neurológicas:

A cerca de 40 anos tem sido sugerido uma associação entre a DC e complicações neurológicas. (5)

A única consideração plausível até então é que as respostas imunes mediadas por glúten podem ser a causa de inúmeras desordens neurológicas (ataxia ao glúten, epilepsia ou desordens convulsivas, neuropatia periférica, cefaleias, entre outras) e psiquiátricas (transtornos de ansiedade, depressão, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, distúrbios do espectro do autismo e esquizofrenia) em pacientes celíacos ou com SGNC. (5)

Ataxia ao glúten – ATG :

É caracterizada pela presença de ataxia idiopática esporádica acompanhada de marcadores sorológicos compatíveis com a sensibilização ao glúten, embora muito comumente o individuo não apresente qualquer tipo de sintoma intestinal. (5)

Acredita-se que os anticorpos antigliadina façam reação cruzada com epítopos as diversas células incluindo as de Purkinje, localizadas no cerebelo, desencadeando então o quadro clinico. (5)

Comumente, individuos com ATG apresentam atrofia cerebelar, tremor postural e neuropatia periférica, sintomas que usualmente aparecem após os 50 anos de idade. (5)

Referências bibliográficas:

1- Khan A, Suarez MG, Murray JA. Nonceliac Gluten and Wheat Sensitivity. Clin Gastroenterol Hepatol [Internet]. 2019;(June):1–11. Available from: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.04.009

2- Cominetti C, Cozzolino S. Bases bioquímicas e fisiológicas da nutrição nas diferentes fases da vida, na saude e na doença. 2a. Manole; 2020. 1369 p.

3- Ross AC, Caballero B, Cousins RJ, Tucker KL, Ziegler TR. Nutrição Moderna de Shills na Saúde e na Doença. 11a. São Paulo: Manole; 2016. 1642 p.

4- Mahan LK, Escott-Stump S, Raymond JL. Krause Alimentos, Nutrição e Dietoterapia. 13a. Rio de Janeiro: Elsevier; 2012. 1227 p.

5- Cozzolino S. Biodisponibilidade de Nutrientes. 6a. São Paulo: Manole; 2020. 934 p.

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