Endometriose – Diagnostico, tratamento, terapia nutricional, fisiopatologia.

Imagem de um útero com endometriose

Última atualização: 29/03/2021

Diagnóstico:

O exame diagnostico padrão é a laparoscopia (sendo sugerido a coleta de material para o exame histopatológico.) (1,2)

Outro método utilizado como diagnostico é através da colonoscopia, fazendo com que o “foci” da endometriose fique visível, além do exame físico. (1)

De qualquer forma, um diagnóstico definitivo requer uma visualização cirúrgica. (2) Ainda não existem biomarcadores para detectar a endometriose. (2)

Alterações bioquímicas:

  • Vit. D (Geralmente baixa – Não tem relação direta, mas é interessante avaliar)

Objetivo do tratamento:

Tratamento médico:

Existem dois tratamentos principais, a terapia hormonal e o método cirúrgico, porém, esses tratamentos não curam a doença, sendo comum a volta da doença após o tratamento. (3)

O tratamento foca na supressão local ou sistêmica do estrogênio, na inibição da proliferação do tecido e na inflamação. (2)

 Farmacologia:

Contraceptivos orais:

Contraceptivo de progestina ou combinado geralmente é a primeira linha de tratamento para a dismenorreia e para a dor pélvica com ou sem a presunção de endometriose. (2)

GNRH – (hormônio liberador de gonadotrofina) é a segunda linha de tratamento, responsável por diminuir os níveis sistêmicos de estrogênio.

OBS: O tratamento hormonal não é indicado para mulheres que querem engravidar. (2)

OBS: Pode ser interessante baixas doses de estrogênio visando diminuir os efeitos da menopausa, como a perda da densidade óssea. (2)

Analgesia:

A dor relativa a endometriose consiste num combinado de acetaminofem, e anti-inflamatórios não estereoidais. (2)

A dor sofre influencia de outros fatores, emocional, hormonal, entre outros,  nesse sentido, tratamentos farmacológicos para a dor podem incluir analgésicos, ansiolíticos, antidepressivos, estabilizadores de membrana,

Terapia nutricional:

Resumo:

  • Alimentação baseada em alimentos anti-inflamatórios (2)
  • Adequação do consumo de cafeína
  • Observar a adequação da vit. D
  • Redução do consumo de gorduras trans
  • Redução do consumo de carnes vermelhas (4)
  • Melhora do ambiente intestinal (2)
  • Melhora da dor, com consequente melhora de hábitos alimentares. (4)

Suplementação nutricional:

  • Ômega-3
  • Resveratrol – 10mg/kg/dia (ratos?) (4)
  • N-acetilcisteína – 1800mg/dia (3x de 600mg) (4)

Orientações nutricionais (Orientações p/ os pacientes):

  • Aumentar o consumo de vegetais, legumes e grãos integrais;

Alimentos anti-inflamatórios:

Uma alimentação anti-inflamatória parece ser benéfica para a doença.  (2,3,5)

Aparentemente o consumo de alimentos antioxidantes, ricos em vitaminas A, C, B, e ácido fólico diminuem o risco para endometriose influenciando o estresse oxidativo e o metabolismo dos hormônios esteroides no corpo. (1,4)

Porém, a suplementação dessas vitaminas não mostrou qualquer influência na ocorrência da doença. (1)

Gorduras trans:

O consumo de gorduras trans foi associado a um padrão alimentar inflamatório, relacionado ao aumento de citocinas pró-inflamatórias como  o TNF-receptor, IL-6 e PCR. (4,5)

Gorduras saturadas:

Alguns estudos demonstraram que o consumo de presunto, carnes vermelhas e manteiga foi associada a um maior risco no desenvolvimento da endometriose, provavelmente devido às  altas concentrações de gorduras saturadas. (1,4)

Carne vermelha:

A carne vermelha é associada com maiores concentrações de estradiol e sulfato de estrona, e seu consumo contribui para níveis aumentados de hormônios esteroides (há um aumento nas concentrações séricas de estrógeno), colaborando para o desenvolvimento da doença. (4)

Outro problema da carne vermelha é devido ao alto conteúdo de ácido araquidônico (Omega-6), que em excesso, aumenta a proliferação de substâncias pró-inflamatórias.  (4)

Entretanto, o problema da carne vermelha não parece estar relacionado com o tipo de gordura (gordura saturada, e o acido palmítico). (3)

É proposto a substituição da carne vermelha por peixes, ovos  e mariscos. (3)

Vitamina D:

(+ Sobre a vitamina D)

Tem sido demonstrado que o consumo de vitamina D é inversamente relacionada a endometriose. (1)

A deficiência de Vit. D pode ser uma via para aumentar os riscos a doenças inflamatórias.

Foi visto que níveis séricos de Vit. D elevados e um maior consumo de lácteos estão conectados a um menor risco de desenvolvimento da endometriose. (1)

A forma ativa da vitamina D no endométrio reduz a síntese de citocinas pró-inflamatorias como IL-6, TNF20, e das prostaglandinas, através da supressão da COX-2. (4) Altas concentrações de 1,25(OH)D é capaz de inibir os receptores das prostaglandinas. (4)

Um estudo mostrou que a suplementação de 300.000UI de vitamina D antes do ciclo menstrual gerou uma redução da dor. (4)

Cafeína:

(+ Sobre a cafeína)

Alguns estudos mostraram certa correlação entre a endometriose e o consumo de cafeína, mas é controverso. (5)

A cafeína foi associada com o aumento as concentrações de SHBG, e com a diminuição da biodisponibilidade da testosterona. (5)

Uma meta-análise demonstrou que não há evidencias o suficiente para demonstrar qualquer correlação entre o consumo de cafeína e a ocorrência da endometriose. (1)

Ômega-3:

(+Sobre o Ômega-3)

Estudos tem demonstrado que o consumo de ômega-3 é capaz de reduzir o risco para o desenvolvimento da endometriose. (1)

O consumo de ômega-3 tem um importante papel na regulação das prostaglandinas e em algumas citocinas como a IL-1, IL-2, IL-6 e na TNF. (5)

O ômega-3 (ácido eicosapentaenoico e ácido docosaexaenoico) é um substrato para a síntese de mediadores químicos da série odd (PGE3 e LTB5) com menor atividade inflamatória. (4)

Tem sido proposto uma razão de entre 2:1 até 4:1  de (w6:w3) (4) O aumento da razão entre oemga6/omega3 é associado com o aumento da dor menstrual e da desordem autoimune em mulheres. (4)

Tem sido visto que a suplementação de ômega-3 pode diminuir o crescimento do endométrio, reduzindo a dor e a inflamação melhorando a qualidade de vida de pacientes com estágio III e IV de endometriose. (4) Alguns estudos tem relacionado esses efeitos principalmente ao EPA. (4)

Ômega-6:

Os ácidos graxos ômega-6 derivados da dieta são precursores das prostaglandinas pró-inflamatórias  PGE2 e PGF2α, provavelmente aumentando  as cólicas uterinas agravando o sintoma de dor. (1)

Resveratrol:

(+Sobre Resveratrol)

O resveratrol é um polifenol encontrado na casca de uvas escuras e da jaboticaba, demonstrando ação antineoplásica, anti-inflamatória e antioxidante. (4)

Foi visto em modelos animais que a administração de 10mg/kg/dia foi capaz de reduzir o tamanho dos implantes endometriais, assim como os níveis do fator de crescimento vascular endometrial (VEGF) no plasma, no fluido peritoneal, e no “monocyte chemotactic protein (MCP-1) no fluido peritoneal. (4)

N-acetilcisteína – NAC:

N-acetilcisteína é a forma acetilada da cisteína (um aminoácido) que quando suplementado, foi capaz de reduzir o tamanha do endometrioma, substituindo um padrão proliferativo, para um padrão de diferenciação, diminuindo a inflamação e a atividade “invasiva”. (4)

A suplementação de 1800mg/dia de NAC, dividida em 3x ao dia (600mg/dose) foi capaz de diminuir o diâmetro e o volume do endometrioma. (4)

Um estudo encontrou que alimentos ricos em N-acetil cisteína (pigmentos vermelhos, alho, cebola, brócolis, aveia e germen) foram capazes de regular a proliferação e a ativação de células de ERK1/2 nas células endometrioticas, reduzindo assim a produção de peroxido de hidrogênio pelo estresse oxidativo. (4)

Microbiota:

(+ Sobre a microbiota)

Um microbioma saudável pode ser benéfico para  a endometriose. (2)

Alimentos e estrógeno:

É plausível assumir que fontes dietéticas que interfiram nos níveis sanguíneos de estrógenos podem ter um importante papel na etiologia da doença. (1)

Além de suas propriedades antioxidantes, as frutas e vegetais favorecem a excreção do estrógeno contribuindo para a regulação hormonal, visto que esses alimentos apresentam grandes quantidades de fibras. (4)

Hábitos alimentares e sintomas:

Outro obstáculo no tratamento é a influência da dor nos hábitos alimentares das mulheres, afetando no apetite e consequentemente na escolha alimentar. (4)

Outros tratamentos:

A dor sofre influência de outros fatores, emocional, hormonal, entre outros,  nesse sentido, tratamentos fisioterápicos pélvicos e terapia cognitiva comportamental podem ser necessárias. (2)

Fisiopatologia:

A endometriose é caracterizada pela presença de endométrio e estroma em localizações ectópicas, principalmente no peritônio pélvico, ovários e no septo retovaginal. (2,6)

E já foi sugerido que todas as mulheres desenvolvem a endometriose até certo ponto, mesmo que seja em níveis microscópicos. (7)

O desenvolvimento da endometriose envolve a interação endócrina, imunológica, pro-inflamatória, e de processos pro-angiogênicos. (2,7) Porém, ainda não é claro a  diferenciação se esses fatores são patogênicos (causais) ou são apenas relativos ao processo patofisiológico da doença. (2)

A endometriose é uma doença inflamatória crônica, estrógeno dependente, caracterizada pelo aparecimento da mucosa do útero, incluindo a submucosa e células glandulares além da cavidade uterina, predominantemente na cavidade peritoneal e nos ovários, mas pode acontecer também no diafragma, fígado e até na parede abdominal.  (1,3)

A proliferação dos depósitos endometrióticos precisam de estradiol, que é provido pelo sistema hormonal e localmente devido ao aumento da expressão de aromatases e de proteínas reguladoras agudas de esteroidogênicos, além da diminuição da expressão de 17β-hydroxysteroid deidrogenase 2 pelas lesões endometrióticas. (2)

Sendo descritas na literatura três tipos, peritoneal, ovariana e a “endometriose infiltrada profunda”?? (1)

A apresentação da endometriose acontece desde lesões superficiais de cores variadas, até cistos nos ovários (endometrioma), e nódulos com uma penetração acima de 5mm (profunda). (2) E não existe evidências suficientes sobre uma progressão ordenada da das lesões no endométrio. (2)

A origem postulada do tecido endometriótico são: a menstruação retrograda, a metaplasia celômica e metástases linfáticas e vasculares. (2) A menstruação retrograda é o refluxo de resíduos menstruais contendo células endometriais viáveis através das trompas de falópio para a cavidade peritoneal. (2) Isso suportado por estudos que mostraram um risco aumentado nas mulheres com ciclo menstrual menor ou com um ciclo obstruído. (2)

A endometriose é associada a distúrbios endócrinos, sendo sugerido que o estrógeno pode ser um importante estimulante / indutor da patogênese da endometriose. (6)

É postulado que estímulos endógenos hormonais ou imunológicos promovem a diferenciação das células no peritônio. (6)

Diversas evidências sugerem que o estresse oxidativo pode estar envolvido tanto na patogênese quanto na fisiopatologia da endometriose. (4)

Há um crescimento de células, com diferenciação uterina, retendo sua habilidade para responder a estímulos de proliferação hormonal. (4) O excesso de estrógeno estimula a formação grandes quantidades de prostaglandinas, promovendo a inflamação e consequentemente, contrações dolorosas. (4)

Durante a progressão da doença, as mudanças resultam em reações imunes anormais, contribuindo para o aumento de agentes pró-inflamatórios. (4)

Mulheres com endometriose apresentam níveis aumentados de marcadores de peroxidação lipídica no sangue e no fluido peritoneal, promovendo a adesão de células e ativação dos macrófagos. Como consequência, há a liberação de oxigênio reativo e espécies de nitrogênio, levando ao estresse oxidativo. (4)

As células endometrióticas geram uma resposta inflamatória e imune localizada, gerando a produção de citocinas, quimiocinas e prostaglandinas. (2,7) A disfunção do sistema imune inato é evidente, mas ainda não é claro se essa disfunção dá início a endometriose ou se é uma consequência dela. (2,7)

A resposta inflamatória envolve monócitos e macrófagos, neutrófilos, células T e eosinófilos, atraídos pela quimiocinas CC e CXC produzidas pelo endométrio ectópico. (2)

Devido a todas essas alterações, existe um risco aumentado para câncer ovariano, e com uma menor evidencia, também um risco aumentado para melanoma, linfoma “de não Hodgkin”, câncer tireoidiano e endometrial. (2)

Em adição a isso, uma meta-análise mostrou um aumento significativo no risco para diversas doenças autoimunes. Porém, os estudos utilizados foram de baixa qualidade. (2)

A deficiência nutricional (ácido fólico, vitamina B12, zinco e colina) pode interferir com a metilação do DNA, resultando em anormalidades epigenéticas. (4) Dietas deficientes nesses nutrientes mostraram alterações no metabolismo lipídicos, e no estresse oxidativo. (4)

Sintomas:

  • Dismenorreia (Cólicas menstruais) (2,6,7)
  • Dispareunia (dor genital durante/pós sexo) (2,6)
  • Disquezia (dificuldade para evacuar) (2)
  • Dor pélvica (6,7)
  • Irregularidade menstrual (6)
  • Infertilidade (6)

Aproximadamente 50% das mulheres terão a recorrência dos sintomas independente do tratamento em um prazo de 5 anos. (2)

Dor pélvica crônica não responsiva aos tratamentos convencionais é comum em aproximadamente 30% dos pacientes.  (2)

É mais comum que mulheres com endometriose apresentem outras condições coexistentes, do que aquelas sem endometriose. (2)

Fatores de risco:

  • Baixo peso ao nascer (2)
  • Menarca precoce (2)
  • Período menstrual curto (2)
  • Baixo IMC (2)
  • Baixa relação cintura/quadril (2)
  • Baixa paridade (menor fertilidade?) (2)

Mas é necessário cuidado ao analisar tais risco, pois ainda não é claro se esses eventos são causas ou consequências da endometriose. (2)

Estágios da doença:

De acordo com a “revised American Society of Reprodutive Medicine (rASRM): O estágio I é definido com um número limitado de  lesões e adesões, que podem gerar dor severa, infertilidade ou ambos. Já o estágio IV da endometriose é caracterizado por um número extenso de lesões e endometrioma, com adesões profundas que podem ser assintomáticas. (2)

Endometriose é uma doença autoimune?

As evidencias disponíveis até o momento mostram diversas similaridades entre a endometriose e doenças autoimunes como, doença de Chron, psoríase, artrite reumatoide.(7) E dentre essas similaridades, temos principalmente,  níveis elevados de citocinas como TNF-α  e os efeitos fisiopatológicos dessa produção aumentada. (7)

Referências bibliográficas:

1- Jurkiewicz-przondziono J, Lemm M, Kwiatkowska-pamuła A, Ziółko E, Wójtowicz MK. Influence of diet on the risk of developing endometriosis. 2017;88(2):96–102.

2- Zondervan KT, Becker CM, Missmer SA. Endometriosis. Longo DL, editor. N Engl J Med [Internet]. 2020 Mar 26;382(13):1244–56. Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1810764

3- Simmen RCM, Kelley AS. Seeing red: diet and endometriosis risk. Ann Transl Med. 2018;6(S2):S119–S119.

4- Halpern G, Schor E, Kopelman A. Nutritional aspects related to endometriosis. Rev Assoc Med Bras. 2015;61(6):519–23.

5- Parazzini F, Viganò P, Candiani M, Fedele L. Diet and endometriosis risk: A literature review. Reprod Biomed Online. 2013;26(4):323–36.

6- Burney RO, Giudice LC. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil Steril [Internet]. 2012;98(3):511–9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.06.029

7- Nothnick WB. Treating endometriosis as an autoimmune disease. Fertil Steril. 2001;76(2):223–31.