Sistema Imune – Fisiologia, base…

Última atualização: 07/04/2021

Resposta imune:

Funcionalmente, uma resposta imune apresenta duas etapas relevantes: reconhecimento e resposta. (1)

O reconhecimento é caracterizado por sua especificidade, sendo capaz de reconhecer sutis diferenças químicas, que distinguem um microrganismo de outro. Além disso o sistema imune tem a capacidade de discriminar moléculas estranhas de proteínas e células do próprio organismo. (1)

Após o reconhecimento, o sistema imune recruta uma serie de células e moléculas para iniciar uma resposta efetora, que visa eliminar ou neutralizar o patógeno.  Nesse sentido, o sistema imune é capaz de converter o evento de reconhecimento inicial em uma variedade de respostas, sendo cada uma específica para cada tipo de patógeno. (1)

Posteriormente a destruição do patógeno, o organismo desencadeia a ativação de sistemas inibitórios, que visam terminar a resposta imune. (1) Esses sistemas de controle incluem, secreção de citocinas anti-inflamatórias, por exemplo IL-10; secreção de glicocorticoides e diminuição da ativação do fator de transcrição NF-κB, pelo aumento das defesas antioxidantes; e através síntese de antagonistas de receptores de citocinas, como IL-1ra. (1)

Imunidade inata e adquirida:

O sistema imune tem dois componentes: Inato e adaptativo.

Imunidade inata:

A imunidade inata apresenta quatro tipos de barreiras de defesa: anatômica, fisiológica, fagocítica e inflamatória. (1,2)

Os principais componentes da imunidade inata são barreiras físicas e químicas, como epitélios e as substâncias antimicrobianas produzidas nas superfícies epiteliais; proteínas sanguíneas, incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores da inflamação; células fagocitárias (neutrófilos, macrófagos) e outros leucócitos, como as células NK. (2)

O sistema imune inato guarda as portas de entrada usadas pelos patógenos para causar infecções, incluindo pele, conjuntiva, trato respiratório, intestino e trato urogenital. (2) Esses tecidos possuem uma cada de células epiteliais interespaçadas com algumas células imune linfoides ou mieloides. (3)

Na pele, nem toda inflamação é causada por agentes patogênicos, algumas podem ser deflagradas por substâncias irritantes aos quais a pessoa se torna sensível. (3)

No intestino, a lâmina própria subjacente ao epitélio intestinal contem células imunes em abundancia, particularmente linfócitos. Diferente da derme, na lamina própria há muitos linfonodos. (3)

Vários fatores entre os quais o peristaltismo, a barreira mucosa, a renovação relativamente rápida das células epiteliais e os fatores secretados (IgA, peptídeos antimicrobianos), ajudam a proteger esta barreira epitelial contra os microrganismos. (3)

As células imunes inatas usam um grupo diverso de receptores para reconhecer e responder as moléculas sinalizadoras de classes de microrganismos e são essencialmente as mesmas em todos os indivíduos de uma mesma espécie. (3)

O sistema adaptativo difere no sentindo que a resposta do hospedeiro se adapta a um patógeno específico para desenvolver a memória imunológica que respondera de forma mais rápida e eficiente da próxima vez que encontrar o mesmo patógeno. (3)

Nesse sentido, a imunidade inata não só proporciona a defesa inicial contra microrganismos, como também exerce vários papeis importantes na indução das respostas imunes adquiridas. (2)

Exemplo, a resposta inicial de um paciente a uma “agressão” desencadeia uma reação inflamatória, cujo proposito é a proteção do hospedeiro contra os efeitos prejudiciais da agressão. Além disso, essa resposta fornece um sinal de aviso que desencadeia respostas imunes especificas, sendo a resposta dos macrófagos ao estímulo inflamatório um dos mecanismos pelos quais isso ocorre, induzindo a produção de citocinas, que promovem a ativação de linfócitos específicos para antígenos microbianos. (2)

Reconhecimento de patógenos por células imunes inatas:

As células epiteliais são células imunes. O reconhecimento de microorganismos é feito por meio de receptores de reconhecimento de padrão que reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PAMP) de marcação. (3)

Os Toll-like (TLR) são os mais bem estudados e reconhecem PAMP de diferentes classes de bactérias, leveduras e vírus. (3) Tais receptores são parte de um complexo multiproteico presente no citoplasma, denominado inflamassomo. Via que também pode ser ativada por irritantes teciduais não microbianos, como os cristais de acido úrico. (3)

Imunidade adquirida:

A imunidade adquirida pode ser compreendida como uma resposta mais lenta, porém eficaz, contra infecções. (2) Ela apresenta especificidade para moléculas distintas, o que possibilita responder de modo particular aos diversos tipos de microrganismos. (2) Além disso, esse tipo de resposta apresenta a capacidade de criar memoria a esses microrganismos e responder mais vigorosamente às exposições repetidas, sendo os linfócitos e os anticorpos as principais linhas de defesa dessa resposta. (2)

Os linfócitos T e B respondem pela imunidade adquirida do organismo. (1) Diante de um processo infeccioso, linfócitos T e B se proliferam e produzem um elevado número de células-filhas idênticas (expansão clonal). (1)

A imunidade adquirida é baseada em receptores altamente específicos para determinadas regiões (epítopos) dos patógenos. Esses receptores estão presentes em células (linfócitos T e B) ou são secretados (anticorpos produzidos por linfócitos B). (1)

As células T Fazem parte da resposta imunológica celular e proliferam ativamente, quando estimuladas fisiologicamente por interleucina-2 (IL-2) ou mitógenos, como a concanavalina A. (1)

Os linfócitos B são os precursores das células produtoras de anticorpos. (1)

Inflamação sistêmica e resposta de fase aguda:

Quando a produção de TNF-α, Il-1β, Il-6, em um sítio de inflamação é alta, os níveis séricos destas citocinas aumentam, e efeitos sistêmicos são deflagrados. (3) Dentre eles estão febres, mal-estar, dores musculares e diminuição do apetite. (3)

Além disso essas citocinas atuam sobre hepatócitos aumentando a síntese de proteínas de fase aguda positiva, entre as quais a ferritina, PCR, MBL, bem como para diminuir a síntese das proteínas de fase aguda negativa, incluindo albumina e proteína ligadora de retinol (RBP). (3)

O ferro ligado a transferrina diminui como resultado da síntese aumentada de hepcidina. A hepcidina bloqueia a reciclagem normal do ferro ligado à transferrina pelos macrófagos, com consequente aumento dos níveis intracelulares e diminuição dos níveis séricos de ferro. (3)

A inflamação crônica pode resultar em anemia da doença crônica, por meio da diminuição da disponibilidade de ferro para eritropoiese. Os níveis séricos de zinco também diminuem durante a resposta de fase aguda. (3)

O metabolismo de macronutrientes é igualmente afetado durante a resposta de fase aguda, com níveis elevados de triglicerídeos séricos, β-oxidação diminuída e gliconeogênese aumentada. (3)

Imunidade agressora:

Em certas situações, a resposta inflamatória, que tem por finalidade proteger o organismo, também pode lesar o hospedeiro, pois, fisiologicamente, uma variedade de substâncias (como enzimas proteolíticas e metabolitos do oxigênio) são geradas e, quando essa produção é exacerbada ou descontrolada, alguns danos teciduais podem ocorrer. (2)

Essa lesão é evitada por substâncias endógenas (como os antioxidantes) capazes de bloquear ou inativar os produtos nocivos da inflamação. (2) Entretanto, quando a resposta inflamatória sobrepõe os mecanismos fisiologicamente capazes de proteger o hospedeiro, ela se torna causa de lesão tecidual. (2)

Síndrome da resposta inflamatória sistêmica – SIRS:

O termo SIRS foi proposto para descrever a reação inflamatória sistêmica exacerbada desencadeada pelo organismo mediante uma agressão infecciosa ou não. Dessa forma a SIRS é uma consequência de eventos que envolvem praticamente todas as células do corpo, na iniciação e na propagação dessa importante resposta homeostática. (2)

A fisiopatologia da SIRS pode ser dividida em três estágios:

  1. Reação local, mediado pela produção de citocinas;(2)
  2. Liberação de pequenas concentrações dos mediadores químicos, acentuando os efeitos locais, e  iniciando os efeitos sistêmicos e a fase aguda inflamatória;(2)
  3. Ausência da  re-estabilização da homeostase do organismo, com evolução para um quadro generalizado, e com a ocorrência dos efeitos colaterais da SIRS. (2)

A liberação maciça de citocinas e de mediadores pro-inflamatórios é responsável pelo aparecimento dos sinais clínicos compatíveis com SIRS, como febre, hipo/hipertermia, taquicardia, taquipneia, leucocitose/leucopenia e desvio à esquerda. O indicador que houve incapacidade para o controle local da infecção, é quando houver duas ou mais condições presentes:  (2)

  • Temperatura corporal >38º ou <36º (2)
  • Frequência cardíaca >90bpm (2)
  • Frequência respiratória >20 inspirações por minuto ou PaCO2< 32mmHg (2)
  • Contagem de glóbulos brancos > 12.000/mm³ ou <4.000/mm³ ou >10% das formas imaturas. (2)

Quando ocorre uma infecção, a primeira linha de defesa do hospedeiro é realizada pelas células fagocitárias (macrófagos, monócitos e neutrófilos) e pela via alternativa do sistema complemento, agindo de maneira não especifica. (2) Logo após, as imunoglobulinas e as células imunocompetentes iniciam uma resposta imune especifica.

É importante ressaltar que os componentes da parede bacteriana são os principais ativadores dessa resposta do hospedeiro (endotoxinas). Esses componentes desencadeiam uma cascata inflamatória, sendo inicialmente liberados o TNF-α e a IL-1, que estimulam uma intensa resposta celular, com liberação de mediadores secundários, quimiotaxia e ativação de granulócitos. Os mediadores secundários são responsáveis pela reativação das células fagocitárias e da cascata inflamatória, formando um ciclo vicioso inflamatório. (2) E dessa forma, a SIRS desencadeia a liberação de diversas citocinas e proteínas de fase aguda, como o TNF-α e as interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18). (2)

O TNF-α é considerado o principal mediador químico da resposta inflamatória aguda e a única citocina capaz de induzir de maneira isolada a SIRS. (2) Outros mediadores inflamatórios envolvidos no mecanismo de ação da SIRS são  a histamina e a serotonina, com a finalidade de aumentar a permeabilidade vascular e a contração da musculatura lisa; o fator de adesão plaquetário (PAF), que promove a liberação de mediadores plaquetários e a ativação de neutrófilos, além de haver evidências de sua participação na necrose intestinal; os tromboxanos (TX), que promovem a agregação plaquetária e dos polimorfonucleares, com as prostaglandinas E2 (PGE-2), o que resulta em aumento da vasodilatação pela ação da histamina. (2)

Síndrome da resposta anti-inflamatória compensatória – CARS:

De modo geral, a CARS pode ser considerada como uma resposta adaptativa com a finalidade de atenuar a resposta inflamatória e que desencadeia a liberação de diversos mediadores anti-inflamatórios com capacidade de reduzir a expressão de diversos genes relacionados à resposta imune. (2)

A CARS é caracterizada pela expressão diminuída (<30%) do HLA-DR pelos monócitos e pela diminuição da capacidade dos monócitos em produzir citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6, IL-1), atenuando as funções imunológicas com a finalidade de amenizar a resposta inflamatória inicial, porém, tal situação resulta na depleção da resposta de forma tão intensa que predispõe o indivíduo à persistência da infecção primaria ou das infecções secundarias. (2)

Tudo isso ocorre com a ativação do sistema imune desencadeada por microrganismos acarretando a ativação de uma cascata pró-inflamatória inicial. Diante do controle dessa resposta pro-inflamatória, o organismo desenvolve uma resposta contrarreguladora local ou sistêmica, em que mediadores anti-inflamatórios são produzidos e/ou liberados. (2)

Nesse sentido, os imunomoduladores atuam rapidamente na contra regulação das citocinas pro-inflamatórias. (2) E as principais citocinas capazes de contra regular o processo pró-inflamatório são a IL-4, IL-10, e o fator de transformação de crescimento beta (TGF-β). E além da produção e da liberação dessas citocinas, há também a indução e a regulação da expressão do HLA-DR (human leucocyte antigen subtype DR) que também contribui para regular o processo inflamatório. (2)

Entretanto, em algumas situações em que há a secreção exacerbada de citocinas anti-inflamatórias, pode ocorrer uma resposta excessiva, o que desencadeia a CARS.

Organização do sistema imune:

Os órgãos primários, em que as células imune se desenvolvem, incluem a medula óssea e o timo. (3) Os linfonodos, baço e o tecido linfoide associado á mucosa são os órgãos e tecidos secundários. São pontos de encontro de células imunes que estão conectadas por meio dos sistemas sanguíneo e linfático, de modo a permitir a transmissão de informação do sistema imune inato para o adaptativo. (3)

As células do sistema imune se agregam nos tecidos linfoides secundário e em locais de inflamação.  (3)

As citocinas e as quimiocinas são proteínas mediadoras que deflagram varias respostas na células portadoras de receptores apropriados. (3)

A família  dos eicosanoides, de mediadores lipídicos, é sintetizada primariamente a partir do acido araquidônico e também do acido eicosapentaenoico (EPA). (3)

Funções do sangue:

As células maduras pertencentes ao sistema imune estão, em grande parte, presentes na circulação, sendo responsáveis por diversas funções. (2)

O transporte de oxigênio é realizado pelos eritrócitos, enquanto as plaquetas participam dos processos de coagulação e de reparação vascular. (2) Os diferentes tipos de leucócitos participam do processo de defesa do organismo, bem como estão associados aos processos de reparação e de regeneração diante de uma lesão. (2)

Tanto a resposta imune especifica quanto a inespecífica envolvem células leucocitárias, proteínas do sistema complemento, citocinas e fatores do sistema da coagulação e da fibrinólise (2)

O sangue é responsável ainda pelo transporte das substancias solúveis (agua, vitaminas, sais minerais, aminoácidos, açucares, lipídios, e proteínas com funções diversas, como albumina, transferrina, fatores de coagulação, anticorpos e hormônios) e das  próprias células presentes (leucócitos, eritrócitos e plaquetas). (2)

Células do sistema imune:

As células de defesa são produzidas em resposta a algum gatilho do ambiente. De forma geral essas células são sempre produzidas na menor quantidade possível. (Pós VP)

Células progenitoras:

  • Megacariócitos: Encontrados na medula óssea; precursores das pequenas plaquetas anucleadas encontradas no sangue, mediadoras da coagulação sanguínea.
    • Células progenitoras eritroides: Encontradas na medula óssea; progenitoras da hemácia. (3)

Leucócitos (glóbulos brancos):

Os glóbulos brancos são representados por seis linhagens celulares, que podem ser divididas em dois grupos, o dos granulócitos (envolvendo as linhagens neutrofílica, eosinofílica, basofílica, mastócita) e o dos mononucleares (monócitos e linfócitos), com morfologia e funções distintas. (2)

Estas linhagens participam dos processos de defesa mediante lesões e agentes estranhos ao organismo(2)

Granulócitos ou Polimorfonucleares:

Os granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, mastócitos e basófilos) migram para os tecidos após serem liberados para a circulação. (2)

Durante a vigência de um processo inflamatório, a interação com o endotélio é modificada por mediadores que induzem uma maior expressão de moléculas de adesão nos leucócitos, nas células endoteliais ou em ambos, modificando e aumentando o fluxo celular para o local de adesão. (2)

Neutrófilos:

São as principais células fagocíticas presentes no sangue, representando 50-60% dos leucócitos circulantes em condições basais; que entram nos tecidos em resposta à inflamação para matar bactérias invasoras via fagocitose. (3)

Foi demonstrado que os neutrófilos sintetizam IL-1 e TNF-α, conferindo a estas células funções imunorregulatórias. (2)

Elas contribuem para estimular a síntese e a liberação de componentes da resposta de fase aguda para aumentar a ativação de células T e B  e a indução de outras citocinas regulatórias, como a IL-6, a IL-8, o G-CSG (granulocyte colony-stimulating factor) e o GM-CSF (granulocyte macrophage colony-stimulating factor). (2)

Eosinófilos:

São células eminentemente teciduais e representam de cerca de 1-4% dos leucócitos circulantes. (2)

Encontrados no sangue; entram nos tecidos para mediar a inflamação em resposta a infecções parasíticas e alérgicas (situações de hipersensibilidade). (2,3)

São células sinalizadoras através da histamina. (Pós VP)

Basófilos:

Representam menos de 1% dos leucócitos circulantes, e assim como os eosinófilos, eles participam de processos de hipersensibilidade, como por exemplo, na resposta a infecção parasítica. (2,3)

São células sinalizadoras através da histamina. (Pós VP)

Mastócitos:

Encontrados nos tecidos, primariamente em sítios de submucosa; respondem a alguns antígenos, entre os quais os alérgenos, por meio de moléculas de imunoglobulina E. (3)

São células sinalizadoras através da histamina. (Pós VP)

Mononucleares:

Os monócitos e linfócitos são denominados agranulócitos ou mononucleares. (2)

Monócitos:

Os monócitos, representando 5-9% dos leucócitos circulantes evoluem a macrófagos quando entram no tecido, vez que apresentam uma maior atividade funcional e potencial lítico. (2,3)

O sistema mononuclear-fagocitário envolve os monócitos sanguíneos e os macrófagos livres. (2)

As funções dos fagócitos mononucleares incluem fagocitose e digestão de microrganismos, fagocitose de material particulado e debris teciduais; secreção de mediadores químicos e citocinas, os quais regulam as respostas inflamatórias e imune; processamento e apresentação de antígeno a linfócitos; citotoxicidade, representada pela destruição de células tumorais e microrganismos e regulação da hematopoese. (2)

Linfócitos:

A produção de linfócitos ocorre em órgãos linfoides primários (Medula óssea e timo) e em órgãos linfoides secundários, incluindo, baço, linfonodos, e tecido linfoide associado ao intestino. (2)

No sangue, os linfócitos representam cerca de 22-33% dos leucócitos totais. (2)

Os linfócitos fazem recirculação linfática e, dessa forma, a recirculação dessas células entre órgãos linfoides, sangue e linfa possibilita o contato com antígenos, o que mantem o organismo sob constante vigilância imunológica. (2)

Em relação a sua função, os linfócitos são classificados em três propulações celulares, que incluem células B, T e NK. E tal designação esta relacionada a função que essas células executam na resposta imunológica. (2)

  • Células linfoides
    • Células T: Encontradas no sangue e nos linfonodos; (3)
    • Células B: Encontradas no sangue e nos linfonodos; (3)
    • Células NK: Encontrada no sangue e nos tecidos; (3)
    • Células T NK: Tipo celular minoritário e diverso, que responde a “antígenos” não peptídicos. (3)

Leucograma:

É a parte do exame de sangue que avalia os leucócitos, também chamados de glóbulos brancos.

Diante de processos inflamatórios, o sistema sanguíneo responde, na fase aguda do processo, com leucocitose, neutrofilia, desvio à esquerda, e, em geral, com eosinopenia. (2)

Já nos processos infecciosos, na fase clinicamente aguda, a resposta é de leucocitose discreta a moderada, podendo ainda apresentar leucócitos dentro dos valores de referência ou leucopenia.(2) Sendo um bom indicador de gravidade, servindo como um bom método de acompanhamento das infecções.

Imunoglobulinas:

  • IgM: É o maior dos anticorpos; um defensor de primeira linha que pode absorver muitos antígenos em uma hora. (4)
  • IgA: Encontrada em duas formas, IgA sérica e IgA secretora. Esta ultima esta presente nas secreções mucosas da boca, no aparelho respiratório e gastrointestinal, na vagina e no colostro no leite dos mamíferos.  Faz parte da primeira linha de defesa contra contra antígenos do ambiente externo. A IgA sérica é a segunda maior em quantidade circulante, so perdendo para o IgG. (4)
  • IgG: Defende contra patógenos e persiste por muito tempo mesmo depois de cessada a ameaça. Pode ser responsável por algumas reações de hipersensibilidade não IgE-mediadas.
  • IgE: É o clássico anticorpo da alergia da febre do fenos, asma brônquica, eczema e anafilaxia induzida por alimentos, síndrome de alergia oral e reações de hipersensibilidade gastrointestinal imediata. Geralmente reações alérgicas imediatas envolvem a IgE. (4)
  • IgD: Seu papel na alergia ainda não é bem definido. (4)

Imunocompetência:

Uma má nutrição proteico-calórica esta associada à depressão da imunidade mediada por células, disfunção de fagócitos, redução dos níveis dos componentes do sistema complemento, redução de secreção de anticorpos e menor afinidade dos anticorpos. (4)

Não há um marcador isolado para a imunocompetência, exceto para os resultados clínicos de infecção ou de resposta alérgica. (4)

Com a idade, ocorre uma diminuição normal da imunidade, se tornando mais vagarosa e menos competente. (4) Mudanças ocorrem em todas as etapas do sistema imune, desde alterações químicas intracelulares ate alterações nos tipos de proteínas encontrados na superfície celular. (4)

O declínio progressivo na função dos linfócitos T e na imunidade mediada por célula contribui para o aumento das taxas de infecção e de câncer observados em populações em envelhecimento. (4)

Nutrição e sistema imune:

Verifica-se que nutrientes podem apresentar ação imunomoduladora pelo aumento da resposta mediada por células pela alteração do balanço entre citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, pela redução da excessiva ativação do fator de transcrição designado fator nuclear κB (NF-κB) e pela atenuação da depleção de nutrientes teciduais. (1,2)

Nesse sentido destacam-se três locais de ação: integridade da mucosa, função de defesa celular e inflamação local ou sistêmica. (1)

Nesse contexto, destacam-se o Ômega3; os aminoácidos arginina e glutamina e a vitamina D. (1)  No qual concluiu-se que a escolha seletiva – quantitativa e qualitativa – de determinados nutrientes que atuam como precursores de mediadores é capaz de modular as respostas inflamatórias e imunes. (1)

Referências bibliográficas:

1- Cozzolino S. Biodisponibilidade de Nutrientes. 6a. São Paulo: Manole; 2020. 934 p.

2- Cominetti C, Cozzolino S. Bases bioquímicas e fisiológicas da nutrição nas diferentes fases da vida, na saude e na doença. 2a. Manole; 2020. 1369 p.

3- Ross AC, Caballero B, Cousins RJ, Tucker KL, Ziegler TR. Nutrição Moderna de Shills na Saúde e na Doença. 11a. São Paulo: Manole; 2016. 1642 p.

4- Mahan LK, Escott-Stump S, Raymond JL. Krause Alimentos, Nutrição e Dietoterapia. 13a. Rio de Janeiro: Elsevier; 2012. 1227 p.